Fumar modifica la respuesta inmune durante años después de dejarlo y altera la defensas del organismo

El artículo, realizado por investigadores franceses del Instituto Pasteur de París y del Instituto Karolinska en Suecia y publicado en Nature, a llevado a cabo un estudio biológico sistemático de citocinas (o citoquinas), las proteínas que libera el sistema inmunitario en respuesta a una infección o un tóxico, tal como es la exposición al tabaco de los fumadores.

Los equipos pertenecen al prestigioso Consorcio Milieu Intérieur, en Francia, que promueve la investigación básica y clínica de la influencia de los factores genéticos y ambientales en el sistema inmune ,mediante cohortes de población a lo largo de décadas.

Los hallazgos identifican tres variables novedosas asociadas con la variabilidad de la secreción de citocinas y revelan el papel del tabaquismo en la regulación a corto y largo plazo de las respuestas inmunitarias. Estos resultados tienen implicaciones clínicas potenciales sobre el riesgo de desarrollar infecciones, cánceres o enfermedades autoinmunes.

Los investigadores analizaron in vitro durante décadas el efecto de más de cien factores ambientales y su repercusión en la regulación de la inmunidad. Para ello realizaron análisis de sangre en unas mil personas voluntarias, ponderando parámetros como la edad, sexo y el hábito tabáquico y teniendo en cuenta 136 variables sociodemográficas y ambientales.

Querían ver de qué forma se altera el sistema inmunitario en respuesta a determinados estímulos, estudiando la producción de citocinas que se relacionan con el tipo celular que las produce. Encontraron que la edad, el sexo, las variaciones genéticas, los niveles de metilación del ADN y varios subtipos celulares, la infección por citomegalovirus (CMV) y el índice de masa corporal, junto al hábito tabáquico, las variables que más influyen en los cambios de producción de citocinas, con efectos de magnitudes comparables con la edad, el sexo y la genética.

Hallaron que el hábito tabáquico influye en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, aunque su efecto sobre las respuestas innatas se pierde cuando se deja de fumar, pero, en cambio, los cambios en las respuestas adaptativas se mantienen incluso años después de dejar el tabaco'.

Los fumadores actuales muestran una mayor respuesta inflamatoria después de estar expuestos a alguna bacteria, que se pierde rápidamente al dejar de fumar. Por el contrario, los efectos del tabaco sobre las respuestas de las células T persisten años después de que las personas dejan de fumar.

Así, han encontrado que fumar es uno de los factores externos que más influye en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas. En particular, su efecto sobre las respuestas innatas se pierde rápidamente después de dejar de fumar, mientras que su efecto sobre las respuestas adaptativas persiste mucho después de que los individuos dejan de fumar y se asocia con la memoria epigenética.

El organismo recuerda que alguna vez fumó

"La investigadora Polly Matzinger propuso a finales de los años 90 que el sistema inmunitario es un sistema de control interno del organismo y que se activa en situaciones no solo de infección, sino también de daño y peligro", apunta África González-Fernández, catedrática de Inmunología e investigadora del Centro de Investigaciones Biomédicas de la Universidade de Vigo (CINBIO), en la plataforma Science Media Center (SMC). "Por ello, analizar qué elementos pueden modular al sistema inmunitario es muy importante, ya que no solo los patógenos pueden hacerlo, y uno de ellos puede ser el tabaco".

"En este trabajo se demuestra que ser fumador modifica el sistema inmunitario. Pero lo más importante es que lo hace de forma persistente y que incluso al dejar de fumar sus efectos perduran", apunta. "Si una persona deja de fumar recupera bien la parte de la inmunidad innata, pero no la inmunidad adaptativa (mediada por los linfocitos)", prosigue esta experta.

"Esto indicaría que el sistema inmunitario dispone de una 'memoria de haber fumado' de forma persistente, lo que tiene una importante implicación, ya que las personas fumadoras pueden desarrollar otras enfermedades como cáncer, enfermedades autoinmunes o alergias o responder de forma anómala frente a infecciones".

Los resultados, que ahora tienen que validarse en otros estudios de cohorte, abre una línea de investigación para analizar también otros aspectos que podrían actuar sobre el sistema inmunitario, tales como los contaminantes ambientales, agentes químicos, fertilizantes, pesticidas, etcétera.

Qué es la inmunidad

La inmunidad es la capacidad del organismo de hacer frente a los patógenos y los tóxicos y combatir las enfermedades. Es una compleja red de defensas que protege al organismo frente a agentes potencialmente dañinos y puede responder ante millones de sustancias extrañas denominadas antígenos: proteínas de células, virus hongos o bacterias que pueden dañar al organismo. Según su naturaleza, a grandes rasgos hay dos tipos: la inmunidad innata, natural o inespecífica, la primera línea de defensa que tiene el organismo desde el momento de nacer, y la inmunidad adaptativa, adquirida o específica, que se forma y se desarrolla con el tiempo, conforme el organismo se va modificando cuando entra en contacto con cada antígeno en particular. El estudio demuestra que el tabaco modifica ambos tipos de respuesta inmune.

Ignacio J. Molina, catedrático de Inmunología en la Universidad de Granada e investigador en el Centro de Investigación Biomédica de Granada, coincide en que el artículo demuestra que el tabaquismo altera sustancialmente la respuesta inmunitaria, tanto inespecífica como específica.

"Es muy sorprendente que, mientras que las alteraciones producidas en la respuesta inespecífica (innata) revierten tras abandonar este hábito, alcanzando así la normalidad, los cambios observados en la respuesta específica (o adquirida) se mantienen durante años después de dejar de fumar, apunta.

"Los autores demuestran, además, que estos cambios son la consecuencia de modificaciones inducidas por el tabaco en los mecanismos de regulación de importantes genes del sistema inmunitario, y si el tabaco afectase de manera parecida a la regulación de otros genes distintos a los estudiados, podría explicar por qué el tabaco es un factor de riesgo tan importante en el desarrollo de tumores en órganos distintos al pulmón".

Nos queda por saber ahora si estos hallazgos se encontrarían también en otras personas con perfiles raciales diferentes al de la cohorte seleccionada".

Posible causa de la EPOC

El trabajo "ayuda a explicar posibles alteraciones en la respuesta inmunitaria que vemos frecuentemente en la clínica de los fumadores (y habitualmente con sobrepeso) que llegan a los 60 años con sospecha de inmunodeficiencia secundaria al tabaquismo en el contexto de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y donde se ve con relativa frecuencia una hipogammaglobulinemia [baja concentración de anticuerpos]", explica Marcos López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología (SEI) y director científico del Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL).

"El trabajo aporta datos de inflamación por activación tanto de la respuesta inmunitaria adaptativa como de la innata, que contribuyen a complicar la evolución de la EPOC", añade López Hoyos, también profesor de Inmunología de la Universidad Cantabria, tanto por el tamaño y calidad de la muestra como por tratarse de análisis de sangre, mucho más consistentes para estudiar la citoquinas que otros estudios donde se estudian en suero.

Coincide con los anteriores especialistas en que "aunque es necesario todavía validar los resultados en otros estudios, se plantearán validaciones casi con total seguridad".

"En definitiva, un trabajo de gran interés y con traslación clínica clara en un problema prevalente como la EPOC, que cursa con exacerbaciones e infecciones de repetición y que hacen muchas veces sospechar de una alteración inmunológica. Como indica el trabajo, el tabaquismo por sí mismo altera la respuesta inmunitaria, demostrado de forma muy elegante".

* Saint André et al. Smoking changes adaptive immunity with persistent effects. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06968-8